Περίληψη

Το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή παίζουν κρίσιμους ρόλους στην ανάπτυξη του διαβήτη και των επιπλοκών του. Πρόσφατες μελέτες παρείχαν αναμφισβήτητες αποδείξεις ότι το πρόσφατα ανακαλυφθέν λιπιδικό σύστημα σηματοδότησης δηλαδή το Ενδο-Κανναβινοειδές Σύστημα (ΕΚΣ), πέραν των γνωστών μεταβολικών επιδράσεων και λειτουργιών του, μπορεί και να επηρεάζει σημαντικά την παραγωγή ROS (ελευθέρων μορφών οξυγόνου), την φλεγμονή και την επακολουθούσα  ιστική βλάβη. Η διαμόρφωση της δραστηριότητας αυτού του συστήματος έχει τεράστιο θεραπευτικό δυναμικό σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών, που κυμαίνονται από καρκίνο, πόνο, νευροεκφυλιστικά και καρδιαγγειακά νοσήματα έως παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο, διαβήτη και διαβητικές επιπλοκές. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στον ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον πρωτογενή διαβήτη και στις επιδράσεις του σε διάφορες διαβητικές επιπλοκές, όπως διαβητική καρδιαγγειακή δυσλειτουργία, νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια και νευροπάθεια, επισημαίνοντας τους μηχανισμούς πέρα από τις μεταβολικές συνέπειες της ενεργοποίησης του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος.


 

Τα ενδοκανναβινοειδή (ΕΚ) είναι ενδογενείς, βιοδραστικοί μεσολαβητές λιπιδίων που ασκούν τα αποτελέσματά τους κυρίως μέσω ειδικών υποδοχέων του CB1 και CB2. Η σηματοδότηση αυτών των υποδοχέων είναι πολύπλοκη και, ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο, μπορεί να περιλαμβάνει την αναστολή της δραστηριότητας ενζύμων, την ενεργοποίηση άλλων.

 Προηγουμένως, θεωρήθηκε ότι ο υποδοχέας CB1 εκφράζεται κατά κύριο λόγο στο κεντρικό νευρικό σύστημα, μεσολαβώντας σε ανεπιθύμητα ψυχοδραστικά αποτελέσματα, ενώ ο υποδοχέας CB2 εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα του ανοσιακού  και του αιμοποιητικού συστήματος, ρυθμίζοντας τις ανοσιακές δραστηριότητες. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν καταδείξει την έκφραση αυτών των υποδοχέων και σε διάφορους άλλους κυτταρικούς τύπους, τόσο κεντρικά όσο και στα περιφερειακά όργανα, που εμπλέκουν αυτούς τους υποδοχείς σε ένα ευρύ φάσμα φυσιολογικών και παθολογικών λειτουργιών και δραστηριοτήτων. Εκτός από τους πρωταρχικούς υποδοχείς κανναβινοειδών, τα ενδοκανναβινοειδή  και ενδεχομένως οι μεταβολίτες τους μπορούν επίσης να ενεργοποιούν πολλαπλούς εξαρτώμενους και μη από τον υποδοχέα μηχανισμούς.

Τα δύο κύρια ενδοκανναβινοειδή είναι η ανανταμίδη (ΑΕΑ) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) . Αυτά συντίθενται «κατ ‘απαίτηση», δεν αποθηκεύονται στο κύτταρο και αποδομούνται τάχιστα για να έχουν παροδικό και τοπικό αποτέλεσμα. Η σύνθεση τους εξαρτάται κυρίως από τις ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις Ca. Τα βασικά ένζυμα μεταβολισμού τους είναι η υδρολάση λιπαρών οξέων (FAAH) και η μονοακυλγλυκερόλη λιπάση (MAGL), όπου η πρώτη ευνοεί τον καταβολισμό της ΑΕΑ και η δεύτερη της 2-AG.  Η ΑΕΑ και η 2-AG δεσμεύονται στους υποδοχείς CB1 και CB2. Ωστόσο, η ΑΕΑ συνδέεται με υψηλότερη συγγένεια στον υποδοχέα CB1, ενώ το 2-AG ευνοεί τον υποδοχέα CB2. Λόγω της ταχείας αποδόμησης, τα ενδοκανναβινοειδή και οι μεταβολίτες τους μπορούν επίσης να ασκούν πολλαπλές σημαντικές βιολογικές επιδράσεις μη σχετικές με την ενεργοποίηση των συμβατικών υποδοχέων κανναβινοειδών. Τα ενδοκανναβινοειδή, οι ειδικοί υποδοχείς τους και τα ένζυμα συνθέσεως και μεταβολισμού αποτελούν το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Η ρύθμιση του ΕΚΣ έχει θεραπευτικές δυνατότητες σε ένα ευρύ φάσμα διαφορετικών ασθενειών και παθολογικών καταστάσεων που επηρεάζουν τους ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών, των νεφρικών και γαστρεντερικών νοσημάτων, του πόνου, του καρκίνου, των οστικών και των καρδιαγγειακών διαταραχών, της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου και της φλεγμονής, για να αναφέρουμε απλώς μερικά.

Οι κανναβινοειδείς υποδοχείς είναι, τουλάχιστον εν μέρει, υπεύθυνοι και για τις επιδράσεις αρκετών φυσικών συστατικών της Cannabis sativa (δηλ. του φυτού μαριχουάνας). Το χαρακτηριστικότερο κανναβινοειδές, η Δ9-τετραϋδροκανναβινόλη (THC) θεωρήθηκε αρχικά ως το μοναδικό δραστικό συστατικό της μαριχουάνας, υπεύθυνο για τις ανεπιθύμητες ψυχοτρόπες επιδράσεις που προκαλούνται από τους κεντρικούς υποδοχείς CB1, περιορίζοντας σε μεγάλο βαθμό την πιθανή θεραπευτική χρήση της. Πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί επίσης σε δύο φυσικά φυτικά παράγωγα με πολύ αμελητέες ψυχοτρόπες επιδράσεις και μεγάλο θεραπευτικό δυναμικό σε φλεγμονώδεις νόσους, διαβήτη και διαβητικές επιπλοκές: την κανναβιδιόλη (CBD) και την Δ9-τετραϋδροκανναβιβαρίνη (THCV). Η CBD είναι το αφθονότερο μη-ψυχοτρόπο συστατικό της C. sativa και έχει αναφερθεί ότι ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα σε πολλαπλά μοντέλα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη και των διαβητικών επιπλοκών. Η CBD είναι καλά ανεκτή χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες όταν χορηγείται μακροπρόθεσμα στον άνθρωπο και έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της φλεγμονής, του πόνου και της σπαστικότητας που σχετίζονται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας στον Καναδά, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Ισπανία. Η THCV φαίνεται να είναι μια υποσχόμενη θεραπευτική ουσία επειδή έχει δειχθεί ότι συμπεριφέρεται ως ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1. Ταυτόχρονα, ενεργοποιεί τους υποδοχείς CB2, μειώνοντας έτσι τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, είναι βασικές διεργασίες στην ανάπτυξη του διαβήτη και των διαβητικών επιπλοκών.

Ο σακχαρώδης διαβήτης επηρεάζει το 8,3% του πληθυσμού των ΗΠΑ και αποτελεί την έβδομη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ. Στον Διαβήτη τύπου 1  (ινσουλινεξαρτώμενος ή της νεαρής ηλικίας) συνήθως συναντούμε αυτοαντισώματα κατά των παγκρεατικών νησιδιακών κυττάρων, τα οποία θεωρούνται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή των β-κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη. Αυτός ο τύπος διαβήτη συνήθως διαγιγνώσκεται σε άτομα κάτω των 30 ετών με  επιπολασμό 0,2% έως 0,5%. Οι ασθενείς έχουν λεπτό σώμα και είναι επιρρεπείς σε κέτωση λόγω της ελλιπούς παραγωγής ινσουλίνης. Ο διαβήτης τύπου 2 (μη εξαρτώμενος από την ινσουλίνη ή της ώριμης ηλικίας) συχνά χαρακτηρίζεται από συνδυασμό προοδευτικής μείωσης στην παραγωγή ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα και αντίστασης στις επιδράσεις της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς-στόχους. Αυτός ο τύπος διαβήτη έχει επιπολασμό από 2% έως 4% και είναι συχνότερος στους άνδρες. Οι ασθενείς είναι συνήθως άνω των 40 ετών και παχύσαρκοι. Αμφότεροι οι τύποι διαβήτη χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (υπεργλυκαιμία) και επακόλουθες μεταβολικές μεταβολές, οι οποίες τελικά οδηγούν στην ανάπτυξη πολλαπλών επιπλοκών.

Οι περισσότερες διαβητικές επιπλοκές σχετίζονται με παθολογικές μεταβολές στο αγγειακό τοίχωμα. Η συχνότερη μακροαγγειακή επιπλοκή του διαβήτη είναι η αθηροσκλήρωση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου και περιφερικής αρτηριακής νόσου, ενώ οι μικροαγγειακές επιπλοκές αποτελούν την βάση της νεφροπάθειας, της αμφιβληστροειδοπάθειας και της περιφερικής νευροπάθειας. Οι διαβητικές επιπλοκές έχουν τεράστιες σωματικές, συναισθηματικές και οικονομικές επιπτώσεις επειδή ο διαβήτης είναι η κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας, μη τραυματικού ακρωτηριασμού κάτω άκρων και νέων περιπτώσεων τύφλωσης μεταξύ ενηλίκων στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η υπεργλυκαιμία, που προκαλείται είτε από έλλειψη ινσουλίνης είτε από αντίσταση στην ινσουλίνη, προκαλεί ιστική βλάβη μέσω πολλαπλού πολύπλοκου μηχανισμού, οδηγώντας σε συσσώρευση σορβιτόλης και τελικών προϊόντων υπερβολικής γλυκοζυλίωσης.  Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το κοινό πρωταρχικό γεγονός στην παθογένεση των  διαβητικών επιπλοκών είναι ο σχηματισμός ενεργών μορφών οξυγόνου (ROS) και ενεργών μορφών αζώτου.

Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον διαβήτη και τις διαβητικές επιπλοκές

 

Πρωτοπαθής διαβήτης

Ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία που προκαλείται είτε από έλλειψη ινσουλίνης (λόγω αυτοάνοσης καταστροφής νησιδιακών κυττάρων) είτε από αντίσταση στην ινσουλίνη. Η παχυσαρκία είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τον διαβήτη τύπου 2, που οδηγεί στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Τα εξωγενή κανναβινοειδή και τα ενδογενή αυξάνουν την πρόσληψη τροφής και προάγουν την αύξηση βάρους στα ζώα ενεργοποιώντας τους κεντρικούς υποδοχείς CB1. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του περιφερικού ενδοκανναβινοειδούς έχει παρατηρηθεί στην ανθρώπινη παχυσαρκία,  που οδηγεί σε παραγωγή λιποκυττάρων, λιπογένεση, ηπατική στεάτωση και αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, πιθανότατα εμπλέκοντας τόσο τους περιφερικούς όσο και τους κεντρικούς υποδοχείς CB1. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων CB1 με το rimonabant (RIO)  σε κλινικές δοκιμές, οδήγησε σε απώλεια βάρους και βελτιώσεις σε διάφορους παράγοντες μεταβολικού κινδύνου (π.χ. μειωμένη περιφέρεια μέσης, αυξημένα επίπεδα HDL και μειωμένα επίπεδα τριγλυκεριδίων) τα οποία δεν μπορούν να εξηγηθούν από την παρατηρούμενη απώλεια βάρους. Η μελέτη CRESCENDO, δοκιμάζοντας την RIO για την πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων, όμως, τερματίστηκε απότομα λόγω των νευροψυχιατρικών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.  Ωστόσο, το γεγονός ότι ένας περιφερικός ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1 ήταν επίσης σε θέση να μειώσει αποτελεσματικά το βάρος και να βελτιώσει τους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου και μοντέλο παχυσαρκίας ποντικών έδωσαν την ελπίδα ότι η ρύθμιση του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος (ΕΚΣ) μπορεί να παραμένει ως βιώσιμη επιλογή για την αντιμετώπιση της ανθρώπινης παχυσαρκίας. Πράγματι, υπάρχει σημαντικό ενδιαφέρον για την ανάπτυξη περιφερικών ανταγωνιστών υποδοχέων CB1.

Διερευνήθηκε εντατικά η παρουσία και η λειτουργία του Ενδοκανναβινοειδούς στα κύτταρα νησιδίων. Τα αποτελέσματα σχετικά με την έκφραση των υποδοχέων κανναβινοειδών είναι αντιφατικά και παρουσιάζουν ισχυρή εξάρτηση από τα είδη. Φαίνεται ότι οι περισσότερες μελέτες συμφωνούν ότι οι υποδοχείς CB1 εκφράζονται σε κύτταρα νησιδίων. Πρόσφατα, ο υποδοχέας CB1 έχει επίσης εμπλακεί στην έκκριση ινσουλίνης. Τα αποτελέσματα σχετικά με το ρόλο του υποδοχέα CB2 στην έκκριση ινσουλίνης είναι επίσης αντιφατικά. Η αναστολή του υποδοχέα CB1 έχει πρόσφατα αναφερθεί ότι αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων, γεγονός που είναι συναρπαστικό από θεραπευτική άποψη.

Φαίνεται ότι η συζήτηση δεν έχει διευθετήσει ακόμα τον ακριβή ρόλο των κανναβινοειδών στα κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων και τα συγκρουόμενα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται στα διαφορετικά είδη και στις πειραματικές συνθήκες που χρησιμοποιούνται σ’ αυτές τις μελέτες. Το σημαντικότερο όμως είναι ότι οι κλινικές δοκιμές στέλνουν ένα σαφές μήνυμα σχετικά με το ρόλο του Ενδοκανναβινοειδούς Συστήματος στην παθογένεση του πρωτοπαθούς διαβήτη. Η πρώτη κλινική δοκιμή (RIO Diabetes) στόχευε στην αποσαφήνιση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ανταγωνιστή CB1 RIO σε παχύσαρκους ή υπέρβαρους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ανεπαρκώς ελεγχόμενου είτε με μετφορμίνη είτε με σουλφονυλουρίες. Οι ασθενείς που έλαβαν RIO θεραπεία παρουσίασαν μεγαλύτερη απώλεια βάρους, μείωση στη περιφέρεια της μέσης, στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης A1c και στις συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε επίσης σημαντική βελτίωση στα επίπεδα της υψηλής πυκνότητος λιποπρωτεΐνης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών μη υψηλής πυκνότητας χοληστερόλης, καθώς και στην συστολική αρτηριακή πίεση. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 χωρίς αντιδιαβητικά φάρμακα, η RIO εμφάνισε παρόμοια αποτελεσματικότητα και προκάλεσε σημαντικές βελτιώσεις στον γλυκαιμικό έλεγχο, στο σωματικό βάρος και στο μεταβολικό προφίλ (μελέτη SERENADE) . Πρόσφατα, μια ενδιαφέρουσα μελέτη διερεύνησε τα αποτελέσματα της θεραπείας με ανταγωνιστή CB1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 υπό θεραπεία με ινσουλίνη (μελέτη ARPEGGIO), και η προσθήκη RIO στην τυπική θεραπεία ινσουλίνης των ασθενών βελτίωσαν τον γλυκαιμικό έλεγχο και τους καρδιομεταβολικούς παράγοντες κινδύνου.

Ο κεντρικός ρόλος του ΕΚΣ στην παθογένεια του διαβήτη υποστηρίχθηκε περαιτέρω από τα αυξημένα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών σε διαβητικούς ασθενείς. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είχαν υψηλότερα επίπεδα στον ορό τόσο ΑΕΑ όσο και 2-AG σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές,  και τα επίπεδα ΑΕΑ αυξήθηκαν και στους υποδόριους ιστούς αυτών των ατόμων.

Υπάρχει επίσης σημαντικό ενδιαφέρον για τη χρήση ορισμένων φυσικών και παρόμοιων συνθετικών κανναβινοειδικών συνδετών για τη ρύθμιση μιας ευρείας ποικιλίας ανοσοαποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων και της επακόλουθης παραγωγής κυτταροκίνης. Η THC αποδείχθηκε ότι εξασθενεί τη σοβαρότητα των αυτοάνοσων αποκρίσεων σε πειραματικό μοντέλο αυτοάνοσου διαβήτη. Η θεραπεία διατήρησε επίσης την περιεκτικότητα σε παγκρεατική ινσουλίνη και οδήγησε σε χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε σύγκριση με την διαβητική ομάδα που δεν υπέστη αγωγή. Παρόλο που η THC παρουσιάζει εξαιρετική ανοσοκατασταλτική ικανότητα, οι ψυχοδραστικές επιδράσεις της ένωσης αυτής περιορίζουν τη χρησιμότητά της για θεραπευτικούς σκοπούς. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η μελέτη που έδειξε ότι η CBD ασκεί παρόμοιες ευεργετικές επιδράσεις είναι εξαιρετικά σημαντική. Η CBD μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη σε μη-παχύσαρκους διαβητικούς ποντικούς, το μοντέλο ποντικού του διαβήτη τύπου 1. Η επίδραση συνδυάστηκε με μειωμένη φλεγμονή των νησιδίων του παγκρέατος. Η CBD μπόρεσε επίσης να βελτιώσει την ασθένεια όταν χορηγήθηκε κατά τη στιγμή της ανάπτυξης των αρχικών συμπτωμάτων του διαβήτη σε μη-παχύσαρκους διαβητικούς ποντικούς.

 

Συλλογικά, αν και το ΕΚΣ φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τον έλεγχο του πρωτοπαθούς διαβήτη, οι ακριβείς μηχανισμοί και οι κυτταρικοί στόχοι εξακολουθούν να μην είναι πλήρως κατανοητοί. Στο εγγύς μέλλον, ο ρόλος των υποδοχέων κανναβινοειδών στη ρύθμιση της λειτουργίας των κυττάρων των νησιδίων πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Τα φυτικά κανναβινοειδή, τα οποία δεν είναι τοξικά για τον άνθρωπο και δεν έχουν ψυχοδραστικές επιδράσεις όπως η κανναβιδιόλη, μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη νέα οδό στόχευσης στον αυτοάνοσο διαβήτη και να προστατεύουν τα παγκρεατικά β-κύτταρα από οξειδωτική βλάβη.

Καρδιαγγειακές Επιπλοκές

Η ακριβής ρύθμιση της γλυκόζης, της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων στο πλάσμα, καθώς και οι πρακτικές προληπτικής φροντίδας, είναι αποτελεσματικές στη μείωση του αριθμού των επιπλοκών σε ορισμένες ομάδες ασθενών με διαβήτη. Ωστόσο, έχουν τους δικούς τους περιορισμούς. Για παράδειγμα, αν και η εντατική θεραπεία μείωσης της γλυκόζης μειώνει τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, αυξάνει τη θνησιμότητα κατά 5 έτη σε σύγκριση με την πρότυπη θεραπεία (μελέτη ACCORD). Η κατανόηση της παθογένειας των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών στον διαβήτη είναι πρωταρχικής σημασίας για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες υπογράμμισαν τον σημαντικό ρόλο του ΕΚΣ στη ρύθμιση της αγγειακής φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες και της αθηροσκλήρωσης, υποδηλώνοντας ότι η ρύθμιση του ΕΚΣ και η χορήγηση φυτικών καναβινοειδών με αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μπορεί να είναι επωφελής στη θεραπεία καρδιαγγειακών επιπλοκών που σχετίζονται με τον διαβήτη.

Αμφότεροι οι CB1 και οι CB2 υποδοχείς εκφράζονται στα κύτταρα του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων των καρδιομυοκυττάρων, των ινοβλαστών, των ενδοθηλιακών και αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων και των διηθητικών ανοσοκυττάρων.

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1από ΑΕΑ ή συνθετικούς συναγωνιστές επάγει την παραγωγή Ενεργών Μορφών Οξυγόνου (ROS), και τον κυτταρικό θάνατο σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά στεφανιαία κύτταρα, μιμούμενη την προκαλούμενη από διαβήτη παθογένεια ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας.Σε αντίθεση με την ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1, η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2 μειώνει τις ενδείξεις ανάπτυξης αθηροσκλήρωσης. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1 από ενδοκανναβινοειδή και / ή συνθετικούς συνδέτες προάγει επίσης την παραγωγή ROS, και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε μακροφάγα και ουδετερόφιλα,  ενώ η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB2 ασκεί αντίθετες λειτουργίες.

Ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση των αγγειακών λείων μυών είναι επίσης βασικά συμβάντα στην παθογένεια της αρτηριοσκλήρυνσης και συνεπώς σε όλες τις μακροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη. Η ενεργοποίηση του CB1 οδηγεί σε πολλαπλασιασμό και μετανάστευση αγγειακών λείων μυών που σχετίζονται με την αρτηριοσκλήρυνση και την διαβητική μικροαγγειοπάθεια.  Η εφαρμογή ενός αγωνιστή υποδοχέα CB2 έδειξε αποτελεσματικότητα στην εξασθένηση του πολλαπλασιασμού των αγγειακών λείων μυών,  δεικνύοντας έναν αντίθετο ρόλο των υποδοχέων κανναβινοειδών τόσο στην ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων όσο και στον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυών.

Ανεξάρτητα από τις μακροαγγειακές επιπλοκές, η διαβητική καρδιομυοπάθεια είναι μια ξεχωριστή διαδικασία πρωτοπαθούς νόσου που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια σε διαβητικούς ασθενείς. Η διαβητική καρδιομυοπάθεια χαρακτηρίζεται από υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και διαστολική δυσλειτουργία οφειλόμενη σε εναπόθεση στο μυοκάρδιο κολλαγόνου και τελικού προϊόντος προχωρημένης γλυκοζυλίωσης. Οι ROS έχουν εμπλακεί σε όλα τα στάδια ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής υπερτροφίας, της ίνωσης και της συστολικής δυσλειτουργίας. Ο ρόλος του ΕΚΣ σε διαβητική καρδιομυοπάθεια δεν έχει διερευνηθεί λεπτομερώς, παρόλο που αρκετές μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή των υποδοχέων κανναβινοειδών σε καρδιακή δυσλειτουργία που σχετίζεται με οξειδωτικό στρες.  Αν και η άμεση συμμετοχή του ΕΚΣ δεν έχει ακόμη αποδειχθεί σε διαβητική καρδιομυοπάθεια, το φυτοκανναβινοειδές CBD εξασθενεί την φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες, τον κυτταρικό θάνατο, την μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και την ίνωση σε μοντέλο διαβητικής καρδιομυοπάθειας.

 

Διαβητική Νεφροπάθεια

Ο διαβήτης αποτελεί κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας, που αντιπροσωπεύει το 44% όλων των νέων περιπτώσεων το 2008. Η υπεργλυκαιμία διεγείρει την παραγωγή ROS, η οποία τελικά οδηγεί (μέσω διαφόρων οδών) στη διαβητική νεφροπάθεια Ο ανταγωνισμός του CB1 παρεμπόδισε την απόπτωση που προκαλείται από υψηλή συγκέντρωση γλυκόζης μέσω της εξασθένησης του στρες ενδοπλασματικού δικτύου, απόδειξη των πιθανών ευεργετικών επιδράσεων του αποκλεισμού του υποδοχέα CB1 στη διαβητική νεφροπάθεια.

 

Διαβητική Αμφιβληστροειδοπάθεια

Ο διαβήτης είναι η κύρια αιτία νέων περιπτώσεων τύφλωσης και πρόληψης της τύφλωσης στους ενήλικες. Η αγγειακή φλεγμονή και ο θάνατος των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλούνται από το οξειδωτικό και το νιτρικό στρες είναι χαρακτηριστικά της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Στα πρώιμα στάδια, η αμφιβληστροειδοπάθεια χαρακτηρίζεται από σχηματισμό μικροανευρισμάτων και μικροαγγειακές αλλοιώσεις και αργότερα από εκτεταμένη ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία που κορυφώνεται σε υπερπλαστική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια με νεοαγγείωση ή προαμφιβληστροειδική ή υαλοειδική αιμορραγία.

Το ΕΚΣ είναι παρόν στον αμφιβληστροειδή όπως φαίνεται από την παρουσία ΑΕΑ, 2-AG και των ενζύμων μεταβολισμού FAAH και MAGL. Έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών είναι αυξημένα στα μάτια των ασθενών με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Διαβητική Νευροπάθεια

Περίπου το 60% έως 70% των ατόμων με διαβήτη έχουν κάποιου είδους βλάβη του νευρικού συστήματος. Η τυπική παρουσίαση είναι η χρόνια, εξαρτώμενη από το μήκος αισθητικοκινητική νευροπάθεια, η οποία αναπτύσσεται σε φόντο μακροχρόνιας υπεργλυκαιμίας και σχετίζεται με αλλοιώσεις μικροαγγείων η οποία μπορεί να σταθεροποιηθεί με αυστηρό έλεγχο γλυκαιμίας. Η αυτόνομη δυσλειτουργία και ο πόνος μπορεί να αναπτυχθούν με την πάροδο του χρόνου.

Συμπέρασμα και Προοπτικές

Παρόλο που υπάρχει μεγάλη διαμάχη στον τομέα της έρευνας των ενδοκανναβινοειδών, τα πειραματικά στοιχεία και οι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει σαφώς ότι το ΕΚΣ διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη πρωτογενούς διαβήτη και διαφόρων διαβητικών επιπλοκών. Αν και η αναστολή των υποδοχέων CB1 έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στις κλινικές δοκιμές της παχυσαρκίας και του μεταβολικού συνδρόμου, αυτή η προσέγγιση τελικά απέτυχε λόγω της αύξησης του άγχους του ασθενούς. Ωστόσο, πρόσφατες προκλινικές μελέτες έδειξαν σαφώς ότι οι περιφερικά περιορισμένοι ανταγωνιστές CB1 μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια βιώσιμη θεραπευτική στρατηγική για την αποφυγή των προαναφερθέντων ανεπιθύμητων ενεργειών. Σημαντικά, η αναστολή CB1, όπως συζητήθηκε σε αυτήν την ανασκόπηση, μπορεί επίσης άμεσα να εξασθενήσει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και την παραγωγή ROS και αντιδραστικών μορφών αζώτου σε ενδοθηλιακούς, ανοσοποιητικούς και άλλους τύπους κυττάρων, καθώς και σε ιστούς-στόχους διαβητικών επιπλοκών, πολύ πέρα ​​από τις γνωστές ευεργετικές μεταβολικές συνέπειές της. Τα κύρια αποτελέσματα της ενεργοποίησης του υποδοχέα CB1 στην ανάπτυξη του διαβήτη και των διαβητικών επιπλοκών συνοψίζονται στο Σχεδιάγραμμα 1. Οι αγωνιστές CB2 μπορούν να ασκήσουν ευεργετικές επιδράσεις στον διαβήτη και στις διαβητικές επιπλοκές με την εξασθένηση της φλεγμονώδους απόκρισης και του επακόλουθου οξειδωτικού στρες (Σχεδιάγραμμα 2). Τα φυσικά κανναβινοειδή, όπως η CBD και η THCV, έχουν επίσης τεράστιο θεραπευτικό δυναμικό. Η CBD είναι ένας ισχυρός αντιοξειδωτικός και αντιφλεγμονώδης παράγοντας που δεν φαίνεται να ασκεί ευεργετικά αποτελέσματα μέσω συμβατικών υποδοχέων CB και έχει ήδη εγκριθεί για ανθρώπινη χρήση. Η THCV και τα παράγωγά της, τα οποία μπορούν να συνδυάσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της ταυτόχρονης αναστολής CB1 και της διέγερσης CB2, βρίσκονται ακόμα υπό έντονες προκλινικές έρευνες. Θα είναι ενδιαφέρον να δούμε πως οι πρόσφατα αναπτυγμένοι, περιφερικά περιορισμένοι ανταγωνιστές υποδοχέων CB1 και / ή αγωνιστές υποδοχέα CB2 και ορισμένα φυσικά κανναβινοειδή, όπως τα CBD και THCV, θα επηρεάσουν τα κλινικά αποτελέσματα διαβητικών ασθενών. Ελπίζουμε ότι ορισμένες από αυτές τις νέες προσεγγίσεις θα είναι χρήσιμες στην κλινική πρακτική στο εγγύς μέλλον για να βοηθήσουν τους ασθενείς με διαβήτη.

Σχεδιάγραμμα 1

 Σχεδιάγραμμα 2

 

 Απόδοση στην ελληνική: Παρασκευάς Β. Αρσενίου, ιατρός, ειδικός παθολόγος, επιστημονικός συνεργάτης της The Hemp Way.

 Πηγή